2.7. Выведение.
В печени часть тиреоидных гормонов образуют соединения с глюкуроновой кислотой, которые
выводятся с желчью в кишечник, где расщепляются. Часть йода снова всасывается в кровь (механизм
сохранения йода), а часть выводится с калом. Другой путь катаболизма тиреоидных гормонов -
дезаминирование и декарбоксилирование боковой аланиновой цепи с образованием три- и
тетрайодтироуксусной кислот. Выделение йода из организма осуществляется преимущественно через
почки (70-80%). Перйод полужизни (полувыведения) Т4 составляет около 7 суток, Т3 - около 1 суток.
2.8. Регуляция функционирования щитовидной железы.
Главным регулятором роста, дифференцировки и функционирования тиреоцитов является ТТГ
гипофиза. Этот гормон влияет на боьшинство этапов обмена йода. ТТГ, связываясь с рецепторами
тиреоцитов, стимулирует накопление биологически активного йода, синтез тиреоидных гормонов,
поступление тиреоглобулина из коллоида в цитоплазму тиреоцитов и высвобождение Т4 и Т3.
Регуляция синтеза и секреции тиреоидных гормонов осуществляется по принципу отрицательной
обратной связи: высокий уровень Т4 и Т3 подавляет продукцию ТТГ, а низкий - стимулирует. Синтез
и секреция ТТГ в свою очередь стимулируется тиреотропин-рилизинг-гормоном гипоталамуса
(тиролиберином).
3. Вероятность токсических эффектов йода при использовании
его относительно больших доз.
К числу наиболее спорных вопросов относится вероятность токсических эффектов йода при
использовании его относительно больших доз.
Через 8 лет после открытия йода он был успешно применен в клинической практике. В 1819 году швейцарский врач Coindet испытал настойку йода в дозе 250мг в день на 150 больных
зобом. Ему удалось уменьшить размеры зоба в течение недели.
В период с 1820 по 1840 годы была опубликована серия статей и монографий, описывающих
экстраординарный положительный эффект йода при многих заболеваниях. Его с успехом
использовали при лечении сифилиса, атеросклероза, ожогов, карбункулов, легочных заболеваний и
многих других. Причём ежедневные дозы йода превышали 300 мг. Лауреат Нобелевской премии
A.Szent-Georgy писал, что в начале 20-го века йод был универсально применяемым средством. Никто не знал, как он действует, но клинический эффект его применения был, несомненно, хорошим.
Широко известные наблюдения Marine, заложившие основу современных способов
профилактики зоба, были проведены также с помощью относительно больших доз йодистого натрия.
Сформированная контрольная группа из 2305 подростков-школьниц йода не получала. А 2190
учениц получали весной и осенью по 2 г йодистого натрия в течение 2,5 лет (по 0,2 г в день в течение
10 дней). Среднее дневное количество препарата составляло 11 мг. Через 2,5 года у 22% девочек
контрольной группы развился зоб, а в основной только у 0,2 %. Клинические проявления йодизма,
выражавшиеся кожной сыпью, ринореей, металлическим вкусом во рту, сочетавшиеся иногда с
диспепсией, были отмечены у 0,5% школьниц. В Швейцарии Klinger вводил по 10-15 мг йода еженедельно 760 ученикам той же возрастной группы. Дневная доза составляла 1,4-2,0 мг. йодизма при этом не наблюдалось, а частота зоба резко снизилась.
В 1948 г. была опубликована статья, в которой описывалось тормозящее влияние йодида плазмы
на функцию щитовидной железы. Когда концентрация йодида достигала 0,2 мг/л, органификация
йода в щитовидной железе тормозилась. Авторы предположили, что у крыс, которые были
использованы ими в опытах, должен вследствие этого развиться гипотиреоз. Уровень гормонов
плазмы у крыс не измерялся. Эффект Вольфа-Чайкова был экстраполирован на человека, хотя
никогда не был подтверждён клинически, и привёл едва ли не к панике перед лечебными дозами
йода. Многолетняя практика применения йода для лечения больных бронхиальной астмой,
хроническим бронхитом, при которой ежедневные дозы йода достигали 1-2 г(!), но не приводили к
нарастанию частоты гипотиреоза и зоба, были проигнорированы.
Впоследствии Wolff выделил несколько степеней избытка йода, рассматривая как первую
степень дозы, превышающие 200 мкг в день. Однако, Koutras и др. ещё в 1964 г. показали, что
введение здоровым людям 100, 200, 800 мкг йодида в день приводит к пропорциональному
нарастанию его поглощения щитовидной железой. Но уровень тиреоидных гормонов в плазме при
этом не менялся. Интересно, что на отсутствие клинического подтверждения эффекта Вольфа-
Чайкова обращал внимание сам Вольф: «Редкость зоба на фоне длительного применения больших
доз йода большим количеством пациентов не имеет удовлетворительного объяснения».
4. Последствия хронического дефицита йода и методы их предупреждения.
Последствия хронического дефицита йода остаются одной из важнейших проблем современного
здравоохранения. Их социальная значимость определяется широким спектром отрицательных
воздействий на организм человека, особенно детей и беременных женщин, значительной
распространенностью ареалов йодной недостаточности. Полагают, что риску последствий дефицита
йода подвержено 1/3 населения Земли.
Основным способом массовой йодной профилактики является употребление йодированной соли.
Широкое её использование, как показано в многочисленных исследованиях, существенно тормозит
отрицательные последствия йододефицита. Ранее использовавшийся для йодирования соли йодид калия в силу свойственной ему летучести заменён более стойким йодатом калия.Однако появились сообщения о недостатках йодата калия. Так, в работах ряда авторов указывалось, что при растворении йодата калия образуется –IO3, который по своим свойствам является супероксидным радикалом, негативно влияющим на обменные процессы. Эта тема обсуждалась на заседании президиума РАМН в 2006 году. Указывалось на целесообразность разработки органических соединений йода пригодных для профилактики и лишённых недостатков неорганического йода.
Нельзя также не учитывать, что употребление соли следует ограничивать в связи с широким
распространением артериальной гипертензии, возникновение и прогрессирование которой
провоцирует хлористый натрий, тормозящий кроме того биодоступность йода в соли.
Вместе с тем нельзя не отметить, что повсеместное внедрение йодированной соли, несомненно,
тормозя развитие последствий йодного дефицита, всё же не решает проблемы в целом. Это, главным
образом, касается наиболее чувствительных к дефициту йода категорий населения- детей и
беременных женщин.
Представляется также, что нижний критерий достаточности потребления населением йода – его
концентрация в моче, равная 100 мкг/л – должен быть пересмотрен, поскольку, несмотря на
достижение такого уровня, почти у половины детей препубератного возраста и беременных женщин
имеет место отчётливый дефицит йода.Интересно, что частота зоба при этом у детей составила, по данным УЗИ, лишь 2,08 %, а у беременных женщин- 1,95 %.По данным пальпации, эти показатели были значительно выше: 19,6 % и 9,7 % соответственно. Разумеется, это не может быть истолковано, как доказательство большей информативности пальпации при оценке величины щитовидной железы. Но приведённые материалы не оставляют сомнений в неточности используемых сейчас критериев нормы при эхографическом определении её объёма и необходимости их пересмотра.
Приведённые данные убедительно свидетельствуют о необходимости совершенствования
массовой йодной профилактики. Йодирование соли не обеспечивает нормального потребления йода
всем населением, по крайней мере наиболее чувствительной к дефициту йода его частью - детьми и
женщинами репродуктивного возраста. В этой связи нельзя не подчеркнуть обоснованности принятого в Казахстане 14.10.2003 г. Закона "О профилактике йододефицитных заболеваний".
Приведённые факты заставляют задуматься над многими традиционными представлениями о
биологической роли йода, нормативах его потребления, использовании при лечении патологии
щитовидной железы, профилактике и лечении йододефицитных состояний, некоторых других
заболеваний человека. Некоторые из них, несомненно, нуждаются в пересмотре.
Главным фактором, определяющим динамичное развитие и безопасность государства, является
здоровье нации .Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) определила, что в современном
мире основными причинами заболеваемости и смертности населения являются хронические
заболевания, вызванные недостаточным, некачественным и несбалансированным питанием.
Мировая политика в области здорового питания базируется на том, что пищевые продукты
должны не только удовлетворять физиологические потребности человека в питательных
веществах, но и выполнять профилактические и лечебные цели. Вот поэтому, в большинстве
стран мира, приняты законодательные акты, предусматривающие улучшения структуры питания
населения путем увеличения выпуска продуктов с повышенной биологической ценностью.
Основная роль отводится пищевым продуктам, обогащенным витаминами, макро- и
микроэлементами, биологически активными добавками.
В XXI веке во всех странах мира отмечено резкое увеличение интереса к здоровому
питанию. Это связано, прежде всего, с тем, что организм современного человека, потребляющего
все больше рафинированных и подвергнутых глубокой переработке продуктов питания,
испытывает серьёзный дефицит витаминов, макро- и микроэлементов и других веществ.
Недостаток витаминов, макро- и микроэлементов, пищевых волокон формирует факторы риска
хронических заболеваний, снижает функциональную активность иммунной системы. Одна из
важных проблем - йододефицитные состояния и микроэлементозы, для устранения которых
необходимо поступление йода и эссенциальных микроэлементов в организм человека.
Биологическая роль йода связана с его участием в образовании гормонов щитовидной
железы - трийодтиронина и тетрайодтиронина(тироксина). Йод -единственный из известных в
настоящее время микроэлементов, участвующих в биосинтезе гормонов. Тиреоидные гормоны
регулируют обмен веществ и энергии, теплопродукцию, рост и развитие организма. Длительный
дефицит поступления йода в организм является не только причиной заболевания щитовидной
железы, но и может явиться причиной необратимых изменений мозга
(развитие кретинизма), замедленного умственного развития, негативного влияния на
репродуктивную функцию, снижения иммунитета.Группу повышенного риска составляют
дети, подростки, беременные и кормящие женщины, лица детородного возраста.
Источником йода для синтеза гормонов щитовидной железы могут быть как неорганические,
так и органические соединения йода.
Проблема йододефицита носит глобальный характер. По данным ВОЗ йододефицитом
страдают порядка 1,5 млрд. жителей планеты. В нашей стране и на территории стран СНГ
более 80% населения проживает в условиях йодной недостаточности, потребление йода с
пищей и водой снижено.
Ранее полагали, что физиологические эффекты йода обусловлены только его участием в
синтезе гормонов щитовидной железы, однако в последние годы получены убедительные
доказательства важного физиологического значения йода неопосредованного через тиреоидные
гормоны. Захват йода щитовидной железой из плазмы крови против градиента его
концентрации происходит с помощью специального «насоса» - симпортера йодистого натрия. В
ряде работ установлено, что симпортер йодистого натрия имеется не только в щитовидной
железе, но и во многих других органах и тканях: в мозге, слизистой желудка, женских
репродуктивных органах, надпочечниках и др. Это привело к обоснованному предположению о
возможном прямом влиянии йода на деятельность упомянутых органов, не связанном с его
участием в синтезе тиреоидных гормонов. Потребность организма в йоде в силу этого должна
повышаться.(Abracham G.E.,2005 ).
Отделом по пищевым продуктам и питанию (Food and Natrition Board—FNB) института
медицины США и Научным комитетом по пищевым продуктам (Scientific Committee on
Food—SCF) Европейского Союза, средняя суточная потребность йоде для мужчин определена
как 230 мкг., а для женщин – 260 мкг, что выше ранее использованного показателя- 150 мкг.
Максимально допустимой суточной дозой эти авторитетные организации считают для взрослого
населения 1,1 мг йода, что также превышает ранее общепринятые параметры. Нельзя не
отметить в связи с этим, что средний уровень суточного потребления йода в Японии
составляет гораздо большее количество - 12-13 мг, никак отрицательно не сказывается на
состоянии здоровья японского населения. Напротив, оно является одной из наиболее здоровых
популяций с самой высокой средней продолжительностью жизни (Abracham G.E.,2005).
5. Теория йодорганических соединений.
Новый подход в лечении инфекционных заболеваний с использованием жидких кристаллов
За последнее десятилетие, которое можно ознаменовать как время бурного развития молекулярно-
клеточной биологии, молекулярной и популяционной генетики, генной и клеточной инженерии,
произошли революционные открытия. Почти полностью или частично расшифрованы геномы
человека, многих вирусов и бактерий, вызывающих социально-значимые инфекции; клонированы
важнейшие гены и охарактеризованы их продукты, участвующие в иммунном ответе и
функционирующих в пределах регуляторных систем. Также установлена первичная структура белков
и ключевых ферментов, регулирующих репликацию и персистенцию возбудителей инфекционных
заболеваний в организме. Благодаря этому в настоящее время уже разработаны и успешно
применяются в практической медицине высокоспецифические , узконаправленные и весьма
эффективные антимикробные и антивирусные препараты, пептидные, клеточные и генные вакцины,
которые способствуют значительному снижению инфицирования, заболеваемости и смертности.
Однако, две важнейшие проблемы, которые остаются нерешенными до сих пор, весьма сильно
ограничивают использование указанных методов.
Это, во-первых, быстрая скорость формирования фенотипа резистентности к вышеуказанным
препаратам, множественная и избыточная фиксация механизмов резистентности как на генетическом
уровне (хромосомные и плазмидные гены), так и на популяционном уровне (образование кворум-
чувствительных колоний и биофильмов ). Во-вторых, это интеграция генома вирусов геном хозяина
и, следовательно, неспособность индукции проективного клеточного и гуморального иммунного
ответа к множеству квазитипов вирионов. Кроме того, в современной медицине жестко фиксирован
комбинированный подход к лечению инфекций, который предполагает совместное использование
нескольких антибактериальных, антивирусных, противовоспалительных препаратов,
иммуномодуляторов, а также нейропротекторных средств, которое не только не решает проблему, но
и усугубляет переносимость, токсичность, побочные эффекты и лекарственное взаимодействие
современной химиотерапии. Поэтому, поиск новых средств, которые могут способствовать решению
даже части вышеуказанных проблем, является актуальной проблемой современной биомедицинской
науки.
Множественность патогенеза инфекционных заболеваний, предполагает, что механизмы развития
резистентности и персистенции микроорганизмов, интеграции генома вирусов с клеточным геномом,
а также нарушение регуляторных и защитных систем организма могут быть купированы лишь при
условии постоянного введения в организм одного или нескольких антимикробных, противовоспалительных, иммуномодулирующих средств .Причем очевидно, что основным парадоксом комбинированного подхода есть и остается взаимная фармакологическая несовместимость, противоположность основных эффектов и перекрывание мишеней действия препаратов различных групп. Примерами этого могут служить многочисленные факты иммунодепрессивной активности антивирусных и антибактериальных препаратов, снижения антимикробной активности соответствующих препаратов в присутствии стероидных гормонов и
антивоспалительных препаратов, а также данные о неоднозначности действия иммуностимуляторов
на процессы активации, апоптоза и пролиферации инфицированных клеток.
Естественно, идеальный препарат, который смог бы сочетать разнообразные, порой и
взаимоисключающие, фармакологические эффекты и реализовать в организме антивирусное,
антибактериальное, иммуномодулирующее, противовоспалительное и нейропротекторное действие,
должен удовлетворять одновременно и следующим условиям: обладать низкой токсичностью,
высокой переносимостью, биодоступностью и совместимостью с организмом, а так же исключением
возможности развития феномена резистентности микроорганизмов и толерантности
макроорганизма. Возможно ли создать такой препарат, сочетающий в себе единство
противоположных начал?
Человеческий интеллект давно разрешил проблему диалектического развития в борьбе и единстве
противоположных начал: Эйнштейн доказал, что масса и энергия едины, Шредингер открыл, что
электрон является и частицей и волной одновременно, и, наконец, жидкости и кристаллы могут
совместиться в одном веществе - жидком кристалле. Некоторые свойства жидких кристаллов
особенно заинтересовали ученных, занимающихся разработкой лекарственных препаратов нового
поколения. Жидкие кристаллы сочетают в себе противоположные свойства, характерные для живой
материи во всех ее проявлениях: обладают кристаллической решеткой, характерной для твердого
тела и текучестью, являющейся свойством жидкости; молекулы жидких кристаллов способны к
самоорганизации и образованию упорядоченных структур; они весьма чувствительны к внешним
воздействиям и легко образуют системы типа “хозяева и гости”.
С целью сочетания неспецифического антимикробного действия молекулярного и
ионизированного йода с системным иммуномодулирующим свойством отрицательно заряженных
полисахаридов сконструирован комплексный препарат йода и лития на матрице a-декстрина . В
основе физико-химической модели препарата, получившего название БИммунал, лежат такие
свойства жидких кристаллов, которые характерны для комплексов включения a-декстрина с
молекулами и ионами йода и лития (системы типа “хозяева и гости”). Комплекс представляет собой
упорядоченное целостное и равновесное состояние входящих в его состав биологически активных
компонентов, обладает свойствами самоорганизации, пролонгированного отщепления молекул йода
и лития из комплексного полимера, а также текучестью коллоидных систем. В комплексе включения
с молекулами и ионами йода и лития цепи a-декстрина образуют двойную антипараллельную V-
спираль с типом укладки подобной цифре 8. Внутри полости размером ~5А° укладывается
полийодидная цепочка с дискретной последовательностью (I2I3-) n (n - число повторов), среднее
расстояние между которыми составляет ~2,9 А° и стабилизируется Li +. Естественно,
жидкокристаллическая природа комплекса обеспечивает сочетание в одном препарате антивирусного
и антибактериального (молекулы и ионы йода), иммуномодулирующего и антивоспалительного
(отрицательно заряженный полисахарид a-декстрин) и нейропротекторного (катионы лития)
действия. Однако, низкая токсичность, высокая переносимость, биодоступность и совместимость с
организмом не могут быть обеспечены только лишь жидкокристаллической природой комплекса,
важное значение при этом отводится коллоидному составу комплекса. БИммунал представляет собой
коллоидный раствор полимеров, где вода также является растворителем, а полисахариды,
синтетические поливинил-полимеры и их комплексы, но не белки, являются коллоидным
компонентом, а йод и литий являются растворимыми веществами.
Следующая проблема в разработке нового препарата заключалась в исключении возможности
развития феномена резистентности микроорганизмов и толерантности макроорганизма. Собственно с
этой целью и был выбран йод – вещество, которое испокон веков известно как мощный
атнимикробный агент, обладающий широким спектром бактерицидного, вирулицидного ,
фунгицидного действия. Действительно, современная биохимия доказала, что йод способен
взаимодействовать со всеми классами биологических макромолекул, включая белки, липиды,
полисахариды и нуклеиновые кислоты с образованием йодопроизводных биомолекул, биологические
свойства которых варьируют в широких пределах. Высокая скорость кинетической реакции
йодирования приводит к расщеплению белков и нуклеиновых кислот, разобщению мембранных
липидов, нарушению нативной структуры ферментов, структурных белков вирусного капсида и
полисахаридов стенок бактерий и грибков. Следовательно, вероятность возникновения и фиксации в
популяции микробов таких “блочных мутаций”, которые бы способствовали развитию устойчивого
фенотипа всех классов биомакромолекул одновременно, почти ничтожно, если не сказать, что
невозможно.
Изучение механизмов антимикробного действия БИммунал показало, что препарат в организме
усиливает внутриклеточную гибель бактерий в составе фаголизосом нейтрофилов и моноцитов
путем стимуляции высвобождения целого ряда эндогенных антимикробных субстанций, включая
интермедиаты активной формы кислорода, оксида азота и так называемых галидов. Механизм
такого действия заключается в том, что йод в составе БИммунала способствует замещению
физиологического галогена – хлорид-аниона на более активный йодид-анион, который вступает в
реакцию с перекисью водорода, генерированную в результате активации NADPH оксидазы
фагоцитов. И, как не странно, в результате этого в клетках естественной иммунной системы, с
участием специального фермента - миелопероксидазы, образуется обладающая высокой
биологической активностью гипойодовая кислота и одновременно достигается “гашение”
короткоживущих свободных радикалов в местах с пониженным рН (очаги воспаления) путем
образования вторичных, долгоживущих йодированных продуктов аминокислот, например, йод-
таурина, обладающего мощным антимикробными и противовоспалительными свойствами. Таким
образом, БИммунал действует как антиоксидант в очаге инфекции и воспаления. Действительно,
было показано, что БИммунал обладает выраженной способностью модулировать процессы
фагоцитоза, дыхательного взрыва и синтеза свободных радикалов, стимулировать индукцию
гуморального иммунного ответа лимфоцитов человека к антигенам патогенных бактерий. Препарат
модулирует процессы пролиферации, апоптоза и активации лимфоцитов, стимулирует продукцию
ИНФ-g и синтез ключевых цитокинов ИЛ-4, ИЛ-12, обладает выраженной способностью подавлять
продукцию ФНО-a и модулировать синтез ИЛ-1b, рИЛ-2р и неоптерина культивируемыми
лимфоцитами и моноцитами человека.
6. Краткая характеристика препарата «БИммунал»
В водных растворах йод присутствует в семи формах: элементарный йод (I2), гипойодная кислота
(HOI), катион йода (H2OI), трийодид ион (I3—), гипойодид ион (OI—), йодат ион (IO—3),йодид-
ион. Спектр его антимикробной активности включает как граммотрицательные, так и
граммположительные микроорганизмы. Раствор йода 1% убивает их вегетативные формы за
несколько минут, гноеродные кокки гибнут даже при его разведении 1:5000.
Многолетние исследования свойств водных растворов йода с крахмалом, поливиниловым
спиртом, поливинилпирролидоном показали, что биологически активной формой является часть
поляризованной молекулы I2 и оксианиона IO—, а именно йод в положительно одновалентной
форме со степенью окисления +1.
В организме человека под влиянием йодидоксидаз инертный йодид анион превращается в
физиологически активный I+1. Именно с этой формой йода связаны как синее окрашивание, так и
антисептические свойства йодсодержащих веществ. Тем самым подтверждается связь биологической
активности галоидных соединений с их цветностью.
Действие комплексного препарата БИммунал не замыкается на профилактике йодного дефицита.
Как показала практика профилактического применения, влияние ее на человеческий организм носит
комплексный характер. Обладая антимикробным, фунгицидным эффектом, препарат способен
защищать организм от многих недугов. Его влияние на метаболические процессы и клетку
проявляется даже после непродолжительного применения. Если анализировать препарат по
принципу активности, то его следует отнести к группе биологически активных полимеров
профилактического типа, поскольку в нем в основном проявляются свойства таких физиологически
активных веществ, как йод, янтарная кислота, витамин РР и фруктоза. При создании препарата
хотелось не только достичь универсальных антимикробных свойств, но и максимально избежать, и
снизить вероятность появления резистентных к нему форм. Ведь не секрет, что широчайшее
применение антибиотиков породило новую эволюционную проблему — проблему нежелательного
искусственного отбора. Дело в том, что антибиотик может не убить в организме всех болезнетворных
бактерий, из сотен миллионов этих микроорганизмов окажется хоть один, который сумеет
противостоять лекарству. И если этот выживший микроорганизм снова окажется патогенным и
успешно размножится, то для него придется придумывать антибиотик следующего поколения, а
затем ситуация повторится.
Биологически активный йод активно взаимодействует практически со всеми классами веществ,
входящими в состав организма человека и млекопитающих, равно как и в состав мембран и самих
клеток. При этом происходят реакции комплексообразования и галогенирования. Последовательность биохимических реакций в живом организме приводит к тому, что после взаимодействия одной из активных форм йода образуется его новая активная форма (йод_фермент, йод_гормон, йод_биологическая мембрана, йод_белок и т.д.). Каждый из этих вновь образованных активных комплексов является «своим» для организма человека.
Теоретически можно предположить, что комплекс препарата за счет механизма узнавания и
специфического химического взаимодействия галогенирует (йодирует) ДНК и РНК содержащие
вирусы как внутри, так и вне клетки. Это происходит посредством замещения атома водорода в
группах пуриновых и пиримидиновых оснований, входящих в состав молекул ДНК и РНК-
содержащих вирусов. Вследствие галогенирования образуются новые вещества, уже не обладающие
свойствами вируса. Способность йода легко проникать через клеточные мембраны, что делает
препарат особо ценным при всех инфекциях, при которых основной патологический процесс
протекает именно во внутриклеточных структурах.
В печени часть тиреоидных гормонов образуют соединения с глюкуроновой кислотой, которые
выводятся с желчью в кишечник, где расщепляются. Часть йода снова всасывается в кровь (механизм
сохранения йода), а часть выводится с калом. Другой путь катаболизма тиреоидных гормонов -
дезаминирование и декарбоксилирование боковой аланиновой цепи с образованием три- и
тетрайодтироуксусной кислот. Выделение йода из организма осуществляется преимущественно через
почки (70-80%). Перйод полужизни (полувыведения) Т4 составляет около 7 суток, Т3 - около 1 суток.
2.8. Регуляция функционирования щитовидной железы.
Главным регулятором роста, дифференцировки и функционирования тиреоцитов является ТТГ
гипофиза. Этот гормон влияет на боьшинство этапов обмена йода. ТТГ, связываясь с рецепторами
тиреоцитов, стимулирует накопление биологически активного йода, синтез тиреоидных гормонов,
поступление тиреоглобулина из коллоида в цитоплазму тиреоцитов и высвобождение Т4 и Т3.
Регуляция синтеза и секреции тиреоидных гормонов осуществляется по принципу отрицательной
обратной связи: высокий уровень Т4 и Т3 подавляет продукцию ТТГ, а низкий - стимулирует. Синтез
и секреция ТТГ в свою очередь стимулируется тиреотропин-рилизинг-гормоном гипоталамуса
(тиролиберином).
3. Вероятность токсических эффектов йода при использовании
его относительно больших доз.
К числу наиболее спорных вопросов относится вероятность токсических эффектов йода при
использовании его относительно больших доз.
Через 8 лет после открытия йода он был успешно применен в клинической практике. В 1819 году швейцарский врач Coindet испытал настойку йода в дозе 250мг в день на 150 больных
зобом. Ему удалось уменьшить размеры зоба в течение недели.
В период с 1820 по 1840 годы была опубликована серия статей и монографий, описывающих
экстраординарный положительный эффект йода при многих заболеваниях. Его с успехом
использовали при лечении сифилиса, атеросклероза, ожогов, карбункулов, легочных заболеваний и
многих других. Причём ежедневные дозы йода превышали 300 мг. Лауреат Нобелевской премии
A.Szent-Georgy писал, что в начале 20-го века йод был универсально применяемым средством. Никто не знал, как он действует, но клинический эффект его применения был, несомненно, хорошим.
Широко известные наблюдения Marine, заложившие основу современных способов
профилактики зоба, были проведены также с помощью относительно больших доз йодистого натрия.
Сформированная контрольная группа из 2305 подростков-школьниц йода не получала. А 2190
учениц получали весной и осенью по 2 г йодистого натрия в течение 2,5 лет (по 0,2 г в день в течение
10 дней). Среднее дневное количество препарата составляло 11 мг. Через 2,5 года у 22% девочек
контрольной группы развился зоб, а в основной только у 0,2 %. Клинические проявления йодизма,
выражавшиеся кожной сыпью, ринореей, металлическим вкусом во рту, сочетавшиеся иногда с
диспепсией, были отмечены у 0,5% школьниц. В Швейцарии Klinger вводил по 10-15 мг йода еженедельно 760 ученикам той же возрастной группы. Дневная доза составляла 1,4-2,0 мг. йодизма при этом не наблюдалось, а частота зоба резко снизилась.
В 1948 г. была опубликована статья, в которой описывалось тормозящее влияние йодида плазмы
на функцию щитовидной железы. Когда концентрация йодида достигала 0,2 мг/л, органификация
йода в щитовидной железе тормозилась. Авторы предположили, что у крыс, которые были
использованы ими в опытах, должен вследствие этого развиться гипотиреоз. Уровень гормонов
плазмы у крыс не измерялся. Эффект Вольфа-Чайкова был экстраполирован на человека, хотя
никогда не был подтверждён клинически, и привёл едва ли не к панике перед лечебными дозами
йода. Многолетняя практика применения йода для лечения больных бронхиальной астмой,
хроническим бронхитом, при которой ежедневные дозы йода достигали 1-2 г(!), но не приводили к
нарастанию частоты гипотиреоза и зоба, были проигнорированы.
Впоследствии Wolff выделил несколько степеней избытка йода, рассматривая как первую
степень дозы, превышающие 200 мкг в день. Однако, Koutras и др. ещё в 1964 г. показали, что
введение здоровым людям 100, 200, 800 мкг йодида в день приводит к пропорциональному
нарастанию его поглощения щитовидной железой. Но уровень тиреоидных гормонов в плазме при
этом не менялся. Интересно, что на отсутствие клинического подтверждения эффекта Вольфа-
Чайкова обращал внимание сам Вольф: «Редкость зоба на фоне длительного применения больших
доз йода большим количеством пациентов не имеет удовлетворительного объяснения».
4. Последствия хронического дефицита йода и методы их предупреждения.
Последствия хронического дефицита йода остаются одной из важнейших проблем современного
здравоохранения. Их социальная значимость определяется широким спектром отрицательных
воздействий на организм человека, особенно детей и беременных женщин, значительной
распространенностью ареалов йодной недостаточности. Полагают, что риску последствий дефицита
йода подвержено 1/3 населения Земли.
Основным способом массовой йодной профилактики является употребление йодированной соли.
Широкое её использование, как показано в многочисленных исследованиях, существенно тормозит
отрицательные последствия йододефицита. Ранее использовавшийся для йодирования соли йодид калия в силу свойственной ему летучести заменён более стойким йодатом калия.Однако появились сообщения о недостатках йодата калия. Так, в работах ряда авторов указывалось, что при растворении йодата калия образуется –IO3, который по своим свойствам является супероксидным радикалом, негативно влияющим на обменные процессы. Эта тема обсуждалась на заседании президиума РАМН в 2006 году. Указывалось на целесообразность разработки органических соединений йода пригодных для профилактики и лишённых недостатков неорганического йода.
Нельзя также не учитывать, что употребление соли следует ограничивать в связи с широким
распространением артериальной гипертензии, возникновение и прогрессирование которой
провоцирует хлористый натрий, тормозящий кроме того биодоступность йода в соли.
Вместе с тем нельзя не отметить, что повсеместное внедрение йодированной соли, несомненно,
тормозя развитие последствий йодного дефицита, всё же не решает проблемы в целом. Это, главным
образом, касается наиболее чувствительных к дефициту йода категорий населения- детей и
беременных женщин.
Представляется также, что нижний критерий достаточности потребления населением йода – его
концентрация в моче, равная 100 мкг/л – должен быть пересмотрен, поскольку, несмотря на
достижение такого уровня, почти у половины детей препубератного возраста и беременных женщин
имеет место отчётливый дефицит йода.Интересно, что частота зоба при этом у детей составила, по данным УЗИ, лишь 2,08 %, а у беременных женщин- 1,95 %.По данным пальпации, эти показатели были значительно выше: 19,6 % и 9,7 % соответственно. Разумеется, это не может быть истолковано, как доказательство большей информативности пальпации при оценке величины щитовидной железы. Но приведённые материалы не оставляют сомнений в неточности используемых сейчас критериев нормы при эхографическом определении её объёма и необходимости их пересмотра.
Приведённые данные убедительно свидетельствуют о необходимости совершенствования
массовой йодной профилактики. Йодирование соли не обеспечивает нормального потребления йода
всем населением, по крайней мере наиболее чувствительной к дефициту йода его частью - детьми и
женщинами репродуктивного возраста. В этой связи нельзя не подчеркнуть обоснованности принятого в Казахстане 14.10.2003 г. Закона "О профилактике йододефицитных заболеваний".
Приведённые факты заставляют задуматься над многими традиционными представлениями о
биологической роли йода, нормативах его потребления, использовании при лечении патологии
щитовидной железы, профилактике и лечении йододефицитных состояний, некоторых других
заболеваний человека. Некоторые из них, несомненно, нуждаются в пересмотре.
Главным фактором, определяющим динамичное развитие и безопасность государства, является
здоровье нации .Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) определила, что в современном
мире основными причинами заболеваемости и смертности населения являются хронические
заболевания, вызванные недостаточным, некачественным и несбалансированным питанием.
Мировая политика в области здорового питания базируется на том, что пищевые продукты
должны не только удовлетворять физиологические потребности человека в питательных
веществах, но и выполнять профилактические и лечебные цели. Вот поэтому, в большинстве
стран мира, приняты законодательные акты, предусматривающие улучшения структуры питания
населения путем увеличения выпуска продуктов с повышенной биологической ценностью.
Основная роль отводится пищевым продуктам, обогащенным витаминами, макро- и
микроэлементами, биологически активными добавками.
В XXI веке во всех странах мира отмечено резкое увеличение интереса к здоровому
питанию. Это связано, прежде всего, с тем, что организм современного человека, потребляющего
все больше рафинированных и подвергнутых глубокой переработке продуктов питания,
испытывает серьёзный дефицит витаминов, макро- и микроэлементов и других веществ.
Недостаток витаминов, макро- и микроэлементов, пищевых волокон формирует факторы риска
хронических заболеваний, снижает функциональную активность иммунной системы. Одна из
важных проблем - йододефицитные состояния и микроэлементозы, для устранения которых
необходимо поступление йода и эссенциальных микроэлементов в организм человека.
Биологическая роль йода связана с его участием в образовании гормонов щитовидной
железы - трийодтиронина и тетрайодтиронина(тироксина). Йод -единственный из известных в
настоящее время микроэлементов, участвующих в биосинтезе гормонов. Тиреоидные гормоны
регулируют обмен веществ и энергии, теплопродукцию, рост и развитие организма. Длительный
дефицит поступления йода в организм является не только причиной заболевания щитовидной
железы, но и может явиться причиной необратимых изменений мозга
(развитие кретинизма), замедленного умственного развития, негативного влияния на
репродуктивную функцию, снижения иммунитета.Группу повышенного риска составляют
дети, подростки, беременные и кормящие женщины, лица детородного возраста.
Источником йода для синтеза гормонов щитовидной железы могут быть как неорганические,
так и органические соединения йода.
Проблема йододефицита носит глобальный характер. По данным ВОЗ йододефицитом
страдают порядка 1,5 млрд. жителей планеты. В нашей стране и на территории стран СНГ
более 80% населения проживает в условиях йодной недостаточности, потребление йода с
пищей и водой снижено.
Ранее полагали, что физиологические эффекты йода обусловлены только его участием в
синтезе гормонов щитовидной железы, однако в последние годы получены убедительные
доказательства важного физиологического значения йода неопосредованного через тиреоидные
гормоны. Захват йода щитовидной железой из плазмы крови против градиента его
концентрации происходит с помощью специального «насоса» - симпортера йодистого натрия. В
ряде работ установлено, что симпортер йодистого натрия имеется не только в щитовидной
железе, но и во многих других органах и тканях: в мозге, слизистой желудка, женских
репродуктивных органах, надпочечниках и др. Это привело к обоснованному предположению о
возможном прямом влиянии йода на деятельность упомянутых органов, не связанном с его
участием в синтезе тиреоидных гормонов. Потребность организма в йоде в силу этого должна
повышаться.(Abracham G.E.,2005 ).
Отделом по пищевым продуктам и питанию (Food and Natrition Board—FNB) института
медицины США и Научным комитетом по пищевым продуктам (Scientific Committee on
Food—SCF) Европейского Союза, средняя суточная потребность йоде для мужчин определена
как 230 мкг., а для женщин – 260 мкг, что выше ранее использованного показателя- 150 мкг.
Максимально допустимой суточной дозой эти авторитетные организации считают для взрослого
населения 1,1 мг йода, что также превышает ранее общепринятые параметры. Нельзя не
отметить в связи с этим, что средний уровень суточного потребления йода в Японии
составляет гораздо большее количество - 12-13 мг, никак отрицательно не сказывается на
состоянии здоровья японского населения. Напротив, оно является одной из наиболее здоровых
популяций с самой высокой средней продолжительностью жизни (Abracham G.E.,2005).
5. Теория йодорганических соединений.
Новый подход в лечении инфекционных заболеваний с использованием жидких кристаллов
За последнее десятилетие, которое можно ознаменовать как время бурного развития молекулярно-
клеточной биологии, молекулярной и популяционной генетики, генной и клеточной инженерии,
произошли революционные открытия. Почти полностью или частично расшифрованы геномы
человека, многих вирусов и бактерий, вызывающих социально-значимые инфекции; клонированы
важнейшие гены и охарактеризованы их продукты, участвующие в иммунном ответе и
функционирующих в пределах регуляторных систем. Также установлена первичная структура белков
и ключевых ферментов, регулирующих репликацию и персистенцию возбудителей инфекционных
заболеваний в организме. Благодаря этому в настоящее время уже разработаны и успешно
применяются в практической медицине высокоспецифические , узконаправленные и весьма
эффективные антимикробные и антивирусные препараты, пептидные, клеточные и генные вакцины,
которые способствуют значительному снижению инфицирования, заболеваемости и смертности.
Однако, две важнейшие проблемы, которые остаются нерешенными до сих пор, весьма сильно
ограничивают использование указанных методов.
Это, во-первых, быстрая скорость формирования фенотипа резистентности к вышеуказанным
препаратам, множественная и избыточная фиксация механизмов резистентности как на генетическом
уровне (хромосомные и плазмидные гены), так и на популяционном уровне (образование кворум-
чувствительных колоний и биофильмов ). Во-вторых, это интеграция генома вирусов геном хозяина
и, следовательно, неспособность индукции проективного клеточного и гуморального иммунного
ответа к множеству квазитипов вирионов. Кроме того, в современной медицине жестко фиксирован
комбинированный подход к лечению инфекций, который предполагает совместное использование
нескольких антибактериальных, антивирусных, противовоспалительных препаратов,
иммуномодуляторов, а также нейропротекторных средств, которое не только не решает проблему, но
и усугубляет переносимость, токсичность, побочные эффекты и лекарственное взаимодействие
современной химиотерапии. Поэтому, поиск новых средств, которые могут способствовать решению
даже части вышеуказанных проблем, является актуальной проблемой современной биомедицинской
науки.
Множественность патогенеза инфекционных заболеваний, предполагает, что механизмы развития
резистентности и персистенции микроорганизмов, интеграции генома вирусов с клеточным геномом,
а также нарушение регуляторных и защитных систем организма могут быть купированы лишь при
условии постоянного введения в организм одного или нескольких антимикробных, противовоспалительных, иммуномодулирующих средств .Причем очевидно, что основным парадоксом комбинированного подхода есть и остается взаимная фармакологическая несовместимость, противоположность основных эффектов и перекрывание мишеней действия препаратов различных групп. Примерами этого могут служить многочисленные факты иммунодепрессивной активности антивирусных и антибактериальных препаратов, снижения антимикробной активности соответствующих препаратов в присутствии стероидных гормонов и
антивоспалительных препаратов, а также данные о неоднозначности действия иммуностимуляторов
на процессы активации, апоптоза и пролиферации инфицированных клеток.
Естественно, идеальный препарат, который смог бы сочетать разнообразные, порой и
взаимоисключающие, фармакологические эффекты и реализовать в организме антивирусное,
антибактериальное, иммуномодулирующее, противовоспалительное и нейропротекторное действие,
должен удовлетворять одновременно и следующим условиям: обладать низкой токсичностью,
высокой переносимостью, биодоступностью и совместимостью с организмом, а так же исключением
возможности развития феномена резистентности микроорганизмов и толерантности
макроорганизма. Возможно ли создать такой препарат, сочетающий в себе единство
противоположных начал?
Человеческий интеллект давно разрешил проблему диалектического развития в борьбе и единстве
противоположных начал: Эйнштейн доказал, что масса и энергия едины, Шредингер открыл, что
электрон является и частицей и волной одновременно, и, наконец, жидкости и кристаллы могут
совместиться в одном веществе - жидком кристалле. Некоторые свойства жидких кристаллов
особенно заинтересовали ученных, занимающихся разработкой лекарственных препаратов нового
поколения. Жидкие кристаллы сочетают в себе противоположные свойства, характерные для живой
материи во всех ее проявлениях: обладают кристаллической решеткой, характерной для твердого
тела и текучестью, являющейся свойством жидкости; молекулы жидких кристаллов способны к
самоорганизации и образованию упорядоченных структур; они весьма чувствительны к внешним
воздействиям и легко образуют системы типа “хозяева и гости”.
С целью сочетания неспецифического антимикробного действия молекулярного и
ионизированного йода с системным иммуномодулирующим свойством отрицательно заряженных
полисахаридов сконструирован комплексный препарат йода и лития на матрице a-декстрина . В
основе физико-химической модели препарата, получившего название БИммунал, лежат такие
свойства жидких кристаллов, которые характерны для комплексов включения a-декстрина с
молекулами и ионами йода и лития (системы типа “хозяева и гости”). Комплекс представляет собой
упорядоченное целостное и равновесное состояние входящих в его состав биологически активных
компонентов, обладает свойствами самоорганизации, пролонгированного отщепления молекул йода
и лития из комплексного полимера, а также текучестью коллоидных систем. В комплексе включения
с молекулами и ионами йода и лития цепи a-декстрина образуют двойную антипараллельную V-
спираль с типом укладки подобной цифре 8. Внутри полости размером ~5А° укладывается
полийодидная цепочка с дискретной последовательностью (I2I3-) n (n - число повторов), среднее
расстояние между которыми составляет ~2,9 А° и стабилизируется Li +. Естественно,
жидкокристаллическая природа комплекса обеспечивает сочетание в одном препарате антивирусного
и антибактериального (молекулы и ионы йода), иммуномодулирующего и антивоспалительного
(отрицательно заряженный полисахарид a-декстрин) и нейропротекторного (катионы лития)
действия. Однако, низкая токсичность, высокая переносимость, биодоступность и совместимость с
организмом не могут быть обеспечены только лишь жидкокристаллической природой комплекса,
важное значение при этом отводится коллоидному составу комплекса. БИммунал представляет собой
коллоидный раствор полимеров, где вода также является растворителем, а полисахариды,
синтетические поливинил-полимеры и их комплексы, но не белки, являются коллоидным
компонентом, а йод и литий являются растворимыми веществами.
Следующая проблема в разработке нового препарата заключалась в исключении возможности
развития феномена резистентности микроорганизмов и толерантности макроорганизма. Собственно с
этой целью и был выбран йод – вещество, которое испокон веков известно как мощный
атнимикробный агент, обладающий широким спектром бактерицидного, вирулицидного ,
фунгицидного действия. Действительно, современная биохимия доказала, что йод способен
взаимодействовать со всеми классами биологических макромолекул, включая белки, липиды,
полисахариды и нуклеиновые кислоты с образованием йодопроизводных биомолекул, биологические
свойства которых варьируют в широких пределах. Высокая скорость кинетической реакции
йодирования приводит к расщеплению белков и нуклеиновых кислот, разобщению мембранных
липидов, нарушению нативной структуры ферментов, структурных белков вирусного капсида и
полисахаридов стенок бактерий и грибков. Следовательно, вероятность возникновения и фиксации в
популяции микробов таких “блочных мутаций”, которые бы способствовали развитию устойчивого
фенотипа всех классов биомакромолекул одновременно, почти ничтожно, если не сказать, что
невозможно.
Изучение механизмов антимикробного действия БИммунал показало, что препарат в организме
усиливает внутриклеточную гибель бактерий в составе фаголизосом нейтрофилов и моноцитов
путем стимуляции высвобождения целого ряда эндогенных антимикробных субстанций, включая
интермедиаты активной формы кислорода, оксида азота и так называемых галидов. Механизм
такого действия заключается в том, что йод в составе БИммунала способствует замещению
физиологического галогена – хлорид-аниона на более активный йодид-анион, который вступает в
реакцию с перекисью водорода, генерированную в результате активации NADPH оксидазы
фагоцитов. И, как не странно, в результате этого в клетках естественной иммунной системы, с
участием специального фермента - миелопероксидазы, образуется обладающая высокой
биологической активностью гипойодовая кислота и одновременно достигается “гашение”
короткоживущих свободных радикалов в местах с пониженным рН (очаги воспаления) путем
образования вторичных, долгоживущих йодированных продуктов аминокислот, например, йод-
таурина, обладающего мощным антимикробными и противовоспалительными свойствами. Таким
образом, БИммунал действует как антиоксидант в очаге инфекции и воспаления. Действительно,
было показано, что БИммунал обладает выраженной способностью модулировать процессы
фагоцитоза, дыхательного взрыва и синтеза свободных радикалов, стимулировать индукцию
гуморального иммунного ответа лимфоцитов человека к антигенам патогенных бактерий. Препарат
модулирует процессы пролиферации, апоптоза и активации лимфоцитов, стимулирует продукцию
ИНФ-g и синтез ключевых цитокинов ИЛ-4, ИЛ-12, обладает выраженной способностью подавлять
продукцию ФНО-a и модулировать синтез ИЛ-1b, рИЛ-2р и неоптерина культивируемыми
лимфоцитами и моноцитами человека.
6. Краткая характеристика препарата «БИммунал»
В водных растворах йод присутствует в семи формах: элементарный йод (I2), гипойодная кислота
(HOI), катион йода (H2OI), трийодид ион (I3—), гипойодид ион (OI—), йодат ион (IO—3),йодид-
ион. Спектр его антимикробной активности включает как граммотрицательные, так и
граммположительные микроорганизмы. Раствор йода 1% убивает их вегетативные формы за
несколько минут, гноеродные кокки гибнут даже при его разведении 1:5000.
Многолетние исследования свойств водных растворов йода с крахмалом, поливиниловым
спиртом, поливинилпирролидоном показали, что биологически активной формой является часть
поляризованной молекулы I2 и оксианиона IO—, а именно йод в положительно одновалентной
форме со степенью окисления +1.
В организме человека под влиянием йодидоксидаз инертный йодид анион превращается в
физиологически активный I+1. Именно с этой формой йода связаны как синее окрашивание, так и
антисептические свойства йодсодержащих веществ. Тем самым подтверждается связь биологической
активности галоидных соединений с их цветностью.
Действие комплексного препарата БИммунал не замыкается на профилактике йодного дефицита.
Как показала практика профилактического применения, влияние ее на человеческий организм носит
комплексный характер. Обладая антимикробным, фунгицидным эффектом, препарат способен
защищать организм от многих недугов. Его влияние на метаболические процессы и клетку
проявляется даже после непродолжительного применения. Если анализировать препарат по
принципу активности, то его следует отнести к группе биологически активных полимеров
профилактического типа, поскольку в нем в основном проявляются свойства таких физиологически
активных веществ, как йод, янтарная кислота, витамин РР и фруктоза. При создании препарата
хотелось не только достичь универсальных антимикробных свойств, но и максимально избежать, и
снизить вероятность появления резистентных к нему форм. Ведь не секрет, что широчайшее
применение антибиотиков породило новую эволюционную проблему — проблему нежелательного
искусственного отбора. Дело в том, что антибиотик может не убить в организме всех болезнетворных
бактерий, из сотен миллионов этих микроорганизмов окажется хоть один, который сумеет
противостоять лекарству. И если этот выживший микроорганизм снова окажется патогенным и
успешно размножится, то для него придется придумывать антибиотик следующего поколения, а
затем ситуация повторится.
Биологически активный йод активно взаимодействует практически со всеми классами веществ,
входящими в состав организма человека и млекопитающих, равно как и в состав мембран и самих
клеток. При этом происходят реакции комплексообразования и галогенирования. Последовательность биохимических реакций в живом организме приводит к тому, что после взаимодействия одной из активных форм йода образуется его новая активная форма (йод_фермент, йод_гормон, йод_биологическая мембрана, йод_белок и т.д.). Каждый из этих вновь образованных активных комплексов является «своим» для организма человека.
Теоретически можно предположить, что комплекс препарата за счет механизма узнавания и
специфического химического взаимодействия галогенирует (йодирует) ДНК и РНК содержащие
вирусы как внутри, так и вне клетки. Это происходит посредством замещения атома водорода в
группах пуриновых и пиримидиновых оснований, входящих в состав молекул ДНК и РНК-
содержащих вирусов. Вследствие галогенирования образуются новые вещества, уже не обладающие
свойствами вируса. Способность йода легко проникать через клеточные мембраны, что делает
препарат особо ценным при всех инфекциях, при которых основной патологический процесс
протекает именно во внутриклеточных структурах.